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疫苗，如何在囚徒困境中避免互害
題圖：我母親的“痘疤”，我兒子的“卡疤”和我的“沒疤”。本文來自微信公眾號：瘦駝科學午夜檔（shoutuokexuewuyedang），作者：藏狐的報恩，虎嗅獲授權發表。
昨天，我兒子指著我母親左臂上的疤問：“奶奶，你這裡是怎麼弄的呀？”
那是一片指甲蓋大小的“痘疤”。
一場大捷的註腳——疫苗嚴重不良反應
我母親出生於1955年，在她出生前5年，也就是1950年，我國的天花病例還超過4萬例，因病死亡人數近8000人。1950年10月，周恩來簽發瞭中央人民政府政務院《關於發動秋季種痘運動的指示》，新中國第一次開展全國性的計劃免疫運動。到1952年，已經有超過5億人次接種牛痘，考慮到當時的人口數量，在不到兩年時間裡，很多人重復接種瞭多次。
“種痘”，就是用痘苗病毒感染人，讓人的免疫系統識別痘苗病毒的同時，抵抗與之類似的天花病毒的入侵。痘苗病毒是天花病毒的假想敵部隊。不過，人類大規模使用的痘苗病毒並不是更廣為人知的牛痘，目前的分子生物學研究發現它跟牛痘以及天花病毒都有一定的區別。我媽媽那時候接種的痘苗病毒的源頭來自於1926年。
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1926年2月，一名西北軍士兵劉廣勝，約25歲左右患天花住北平傳染病醫院。當時中央防疫處第三科痘苗股負責人獸醫齊長慶到醫院采取患者帶膿的皰痂接種在猴皮膚上，待猴出痘後又轉種另一隻猴，如此再傳一代。之後又將從猴體上取得的皰漿接種傢兔的皮膚和睪丸，連續傳三代，再轉種牛犢皮膚上。在牛皮膚上連續傳三代，該毒種在牛皮膚第三代時的發痘情況與日本株近似。采集第三代牛皮膚上的痘皰作為生產痘苗用的毒種，被命名為“天壇株”痘苗病毒。以後將此毒種（痘皰）浸泡在60％甘油中置冰箱保存。每年生產前，取出痘皰加適量生理鹽水研磨成勻漿在傢兔皮膚上傳3～4代，再接種牛犢皮膚經育皰後收取之痘皰作為生產用毒種。
——《中國生物制品發展史略》
齊長慶先生
在那個戰亂的年代，“天壇株”輾轉得以保存，最後發展成為新中國抗擊天花最有力的武器。1896年出生的齊長慶先生，不但研發瞭天花疫苗“天壇株”，還在1931年開發瞭中國第一種狂犬病疫苗——“狂犬病毒北京株”，並建立瞭中國的實驗動物最早的管理體系。
“天壇”和“北京”得名於他工作過的“民國中央防疫處”，這個坐落於天壇邊上的單位成立於1919年，是中國現代公共衛生建立的基石。抗戰爆發後，齊長慶先生先是隨大部隊撤離到香港從事疫苗和血清生產，又在香港淪陷後北上蘭州。那時候中國的疫苗生產研發力量，分散到瞭南京、昆明、蘭州等地。這幾天大傢可能從各種媒體上瞭解到瞭我國現在的疫苗生產企業的基本情況，一定對“天壇”、“蘭州”、“昆明”並不陌生。
齊長慶先生建國後擔任蘭州生物制品研究所所長，於1992年去世，享年96歲。他在中央防疫處一同與天花抗爭的同事湯飛凡，曾被譽為與諾貝爾獎最近的中國人的湯飛凡，則沒有活到人類戰勝天花那一天，他在1958年9月30日在北京自殺身亡。
種痘，是用專用的接種針劃破皮膚，把疫苗接種在傷口上。相比於天花病毒，痘苗病毒溫和得多，但是依然會造成發熱和皮膚潰爛等反應。
天花疫苗和接種針
種痘之後的皮膚潰爛，有的會持續一兩個月不愈
一個23歲健康女性接種天花疫苗之後的2-51天的皮膚損傷，圖片來源：新英格蘭醫學雜志
與皮膚的反應相比，更嚴重的不良反應風險則來自天花疫苗本身，由於采用的痘苗病毒是活病毒，在某些特殊的情況下，如果接種者因為某些先天、後天疾病，或是由於服用某些特殊藥物而存在免疫抑制，痘苗病毒有可能會造成嚴重的不良反應甚至可以致死，致死性嚴重不良反應的概率約為百萬次分之一。
種痘運動時期我國的公共衛生體系還相當不完善，我母親跟我講，當時種痘的赤腳醫生甚至“開玩笑”地在一位老人手上亂種疫苗，導致那位老人手腫大潰爛很久不能勞作。即便如此，到1961年，我國境內不再有天花病例，也就是說，中國的那些“麻子”，不管是王麻子還是張麻子，都沒有57歲以下的瞭。
人類最後一名“天然”天花病人——索馬裡人Ali Maow Maalin於1977年10月26日被治愈。1980年5月8日，連續一年半沒有新發病例，世衛組織宣佈天花被消滅。1981年，我國原則上不再進行天花疫苗接種，但是部分省市繼續瞭兩三年。山東於1983年不再種痘，於是我的胳膊上就不再有那個痘疤。
Mallin日後成瞭一名藥品商人，並積極參與瞭索馬裡的脊髓灰質炎免疫項目
從1950年到1981年間，數十億計的中國人進行瞭天花疫苗接種，哪怕不考慮我國當時相對混亂的公共衛生醫療體系，按照百萬分之一的致死性不良反應計算，也有近千人因為種痘而陷入極度危險的狀況。
作為人類對抗疾病史上第一個也是唯一一次大捷的註腳，這些人的故事我們無從知曉。
算不清楚的“囚徒困境”
沒有什麼比兒童的疫苗接種更能體現個人選擇和集體利益的矛盾瞭。人群中較徹底的疫苗接種能從根本上消滅某種疾病......不過要根除一種疾病，隻需人群中的大多數人口接受疫苗接種，而不是100%。
所以，如果你個人不喜歡接種疫苗，隻需要等待足夠多的人接種後產生的“群體免疫”來為你提供保護。不幸的是，持這種觀點的人越多，根除這種疾病的希望就越小——群體免疫就越難以實現，因為留在人群中的潛在攜帶者將越多。
這是一個經典情形，其邏輯類似於著名的“囚徒困境”：你永遠不能確定怎樣做能使自己的利益最大化，是徑直要求自己想要的，還是稍微要求少一點——最終結果完全取決於其他人的做法。
假設有兩名彼此不能交流的囚徒，每個人都被告知：“如果你背叛另一個人，而他/她卻沒有背叛你，你將會被釋放，而他/她將被囚禁十年；如果你背叛對方，他/她也背叛瞭你，那麼你們將都被囚禁十年；如果你們都沒有背叛對方，那麼你們將都被囚禁一年。”將接種疫苗設想成相當於一年監禁，而感染該疾病為十年監禁。如果每個人都接種疫苗，則相當於每個人都被囚禁一年；如果沒有一個人接種疫苗，則所有人都被囚禁十年；如果其他人都接種疫苗而你沒有，你則被釋放。
——《勾勒姆醫生：作為科學的醫學與作為救助手段的醫學》
然而，在實實在在的人生賭場裡，囚徒困境絕非如模型般透明清澈。
我兒子指著自己左臂上的一個小小的硬結般的疤痕問我：“不是從你那時候就不種痘瞭嗎？為什麼我的胳膊上也有這樣的疤？”各位不妨撩起袖子來看看，自己左右臂的三角肌上，有幾個這樣的疤？絕大部分人，有一個；如果你26歲以上，可能有倆個；如果你有三個，那說明你很大可能是個農村孩子。
這種疤，是註射卡介苗的證據。卡介苗，和痘苗一樣是一種古老的疫苗，用來對付一種古老的疾病——結核。與痘苗一樣，卡介苗也是一種“減毒活疫苗”。經過13年230代培養，科學傢把可以導致結核病的牛結核分支桿菌的毒性降低，使之不再會對健康的人體造成嚴重危害。如果說痘苗是招募瞭一支隊伍化妝成為敵人作為假想敵，那卡介苗更像是把敵軍俘虜改造成瞭假想敵。
1921年，卡介苗由著名的法國巴斯的研究所投入臨床應用，幾年時間裡積累瞭良好的口碑。1929年，德國呂貝克市引進瞭卡介苗，在呂貝克市立醫院進行生產。1930年初，呂貝克市的新生兒們吃到瞭本市生產的口服卡介苗。在接下來的一年裡，呂貝克市接種瞭卡介苗的251個新生兒裡，有72人離奇死亡，其中68人被確診死因是結核病。
“法國人拿我們德國人做實驗！”
最終的調查報告顯示，呂貝克市立醫院的工作人員操作不慎，把一株高致病性的結核分支桿菌帶進瞭生產疫苗的發酵罐裡。生產流程合格的卡介苗，依然是安全的。
在之後的幾十年裡，為瞭進一步降低不良反應率，科學傢們改變瞭卡介苗的接種方式，從口服，改成瞭更安全的皮下註射。與痘苗類似，卡介苗的致死性不良反應發生率也在百萬次分之一左右，那些嚴重不良反應的發生也跟接種者的免疫力低下脫不開幹系。
安全性之外，衡量疫苗優劣的最核心數據是有效性如何。天花疫苗無疑是非常有效的，而評價卡介苗的有效性無疑要復雜得多。
1950年，英國醫學研究理事會在北倫敦、曼城和伯明翰開展瞭一項試驗，在這些地方，14100名14歲半到15歲的學童接受瞭卡介苗接種，他們的同學，另外13200人，則作為對照組。幾年後，英國的醫生們統計出，卡介苗對這些孩子的保護有效性高達80%。
基於這個研究，1953年，英國開始推推廣卡介苗，要求14歲的學童必須接種。那時候，離開學校初入社會的青少年是結核病最容易侵襲的人群。2005年，英國不再將卡介苗列入計劃免疫的名單，原因是英國的結核已經很罕見瞭，跟上世紀50年代相比，結核的病例數下降瞭九成，尤其是學童，在學校裡感染結核病的概率微乎其微。
卡介苗功不可沒？也許。也有可能是生活方式改變、經濟發展以及治療結核的特效藥物的共同結果。
在世界其他地方，受英國等發達國傢的鼓勵，卡介苗的接種在結核的真正主戰場，也就是那些不發達國傢轟轟烈烈的推廣開來。然而把“臨床試驗”的規模擴大到全球范圍，卡介苗的有效性問題就收到瞭很多不樂觀的數據。在印度，卡介苗似乎並沒有降低當地的結核發病率，在從未推廣接種卡介苗的美國，結核發病率跟英國一樣同步降低瞭。
結核跟天花另一個重要的不同是，它是將人慢慢凌遲的鈍刀子，這一刀子下去，割的可能是呼吸系統，也有可能是神經系統，也有可能是骨骼或者別的什麼地方，結核的感染形式多樣。卡介苗對兇險的結核性腦膜炎保護效果良好，而對更常見的肺結核似乎效果不佳。
卡介苗有效性時好時壞的原因可能有很多，結核分枝桿菌的多樣性，接觸病菌的不同方式，不同人群的遺傳多樣性，這些可能都扮演著或大或小的角色。無論如何，卡介苗的重要性在下降，今天的人們在面對結核病的時候不再束手無策，雷米封、異煙肼這些特效藥物已經可以對付大部分的結核感染。
目前，世衛組織依然建議那些結核高風險地區的人們在出生後就接種卡介苗，我國是高風險地區。英國也建議那些處在移民混雜地區，或者上一代或兩代生活在結核高風險地區的新移民接種卡介苗。
我國曾經在1986年規定所有新生兒接受卡介苗接種，7歲時復種，農村地區12歲再強化接種一次。1997年依照世衛組織的建議，我國取消瞭復種和強化接種，僅規定新生兒出生後接種一次。我沒有種卡介苗，是因為疏忽還是故意為之，我母親已經記不清楚瞭。高中時候，我所在的學校出現過一次肺結核爆發病例，幸運的是我沒有成為驗證卡介苗預防肺結核有效性的那個實驗組病例。
羞於談錢，就是害命
“爸爸，我的小名為什麼叫甜筒？”“那是因為你媽媽喜歡吃甜筒呀。”“那你小時候最喜歡吃的東西是什麼？”“脊髓灰質炎糖丸，你沒吃過，也永遠不會吃到的東西。”
前面我們說過索馬裡人Mallin，他是最後一個“自然”感染天花的人類。之所以說是“自然”，因為在Mallin被治愈後的第二年，英國伯明翰醫學院發生一起實驗室事故，一名實驗人員感染瞭保存在那裡的天花病毒，病發身亡。實驗室的主管Henry Bedson教授不久之後自殺謝罪。
Mallin被治愈後，不但自己成瞭一名藥品商人，更積極參與瞭脊髓灰質炎疫苗推廣的工作。天花之後，人類的下一個目標，就是脊髓灰質炎。
同天花一樣，脊髓灰質炎也是一種由病毒引起的疾病，但與感染三人殺死一人的天花不一樣，被脊髓灰質炎病毒感染的人裡七成甚至都不知道自己病瞭。隻有1%左右的感染者會被病毒毀掉一生，他們的神經系統被病毒侵襲，導致肌肉不可逆的麻痹，造成癱瘓甚至死亡。這種最危險的後果也給脊髓灰質炎帶來瞭另一個名字——小兒麻痹癥。作為80後，同齡人中還偶爾可以見到脊髓灰質炎病毒的受害者，萎縮的一側或者雙側腿部肌肉是他們的特征。
疫苗，也是人類對抗脊灰最得力的武器。要研發疫苗，就要先獲得病原體。對於脊灰來說，就是脊髓灰質炎病毒。養病毒，是一件非常麻煩的事，因為病毒隻能在活的細胞裡存在和增殖。天花疫苗之所以很早就被開發出來，是因為選取的痘苗病毒可以在各種動物體內繁殖，隻需要養一些實驗動物就可以獲得大量的病毒來生產疫苗。而脊髓灰質炎病毒非常“挑食”，它隻認人，可我們不能在實驗室裡讓人類變成病毒的生產機器啊。
攻下這個陣地的，是美國人John Enders。出生於1897年的Enders是一個妥妥的富二代，他父親是一個銀行傢，去世的時候留給他1900萬美金的遺產，那可是上世紀初的美金。Enders上耶魯，一戰爆發後參軍當瞭飛行員，戰後繼續瞭學業。畢業以後當瞭房地產商，但是，他最終選擇瞭追隨自己的內心。33歲那年，他拿到瞭哈佛大學的生物醫學博士學位，去瞭波士頓兒童醫院做瞭科學傢。他的興趣，就是怎樣在試管裡養細胞，然後用細胞養病毒。
上世紀40年代末，他和同事們終於研究出瞭成套的細胞培養技術，並且成功在實驗室裡增殖分離瞭脊髓灰質炎病毒。直到今天，生物醫學專業的研究者們依然在用他們開發的技術小心翼翼的在試管和燒瓶裡培養組織細胞以供研究之用。
John Enders1985年去世
有瞭這些寶貴的原料，病毒學傢們迅速的在1950年代開發出瞭脊髓灰質炎疫苗，Enders和同事們也獲得瞭1954年的諾貝爾醫學和生理學獎。最早的脊灰疫苗跟痘苗、卡介苗一樣，是減毒活疫苗，就是用俘虜訓練成的假想敵。在實驗室裡讓病毒一代又一代的復制，尋找那些致病力更弱的突變，就像是把狼馴化成狗。
由於脊灰病毒是一種消化道傳染的病毒，所以疫苗直接的接種方法就是口服。又因為活病毒太脆弱瞭，它太容易死亡，因此，需要用冷鏈保證疫苗的活性。口服、冷鏈、接種對象是兒童，結果就讓脊髓灰質炎口服減毒活疫苗（OPV）變成瞭80後集體記憶中最甜美的一小部分。
按照一般的免疫計劃，我們會吃四顆“糖丸”，分別在2、3、4月齡和4周歲的時候服用。四次接種，如果一切正常，那會帶來99%的保護效果。然而，我們吃瞭可能不止四粒，在不同的時間和不同的地區，額外的強化免疫進行瞭很多次。原因是到瞭最需要疫苗接種的公共衛生體系的末端，當防疫站的醫生從那個蓋著棉被的冰棍箱子裡拿出那一袋“糖丸”的時候，裡面很多已經失效瞭。
疫苗這類生物藥品制劑，很多對溫度、光照非常敏感，一旦冷鏈斷裂，就有可能失效。像脊髓灰質炎口服減毒活疫苗，也就是糖丸，在室溫下暴露超過5天，效價就會將為零，也就是完全無效。理論與現實之間的缺口，就是那些額外的“強化接種”的理論基礎。因為冷鏈問題失效的疫苗會不會造成除瞭免疫效果打折之外的安全隱患？有這種可能性，不過目前尚未有明確的接種超溫疫苗導致嚴重不良反應的報告。
比起同齡的夥伴，我可能品嘗過更多“糖丸”美妙滋味，因為母親在醫院工作，作為醫院子弟，從防疫人員那裡多享受一點甜蜜，也算是近水樓臺。
那時候，我的父母和賞我糖丸吃的防疫人員，可能都沒有意識到這種小小的甜蜜慷慨蘊藏的風險。口服的這些糖丸，有大概五十萬分之一的概率，會讓服用者癱瘓，就像人們想用它阻止的結局一樣。在我國，每年都有幾十個兒童因此終生殘疾。
這種不良反應並不是源自疫苗生產或者流通中的失誤，這是脊髓灰質炎減毒活疫苗自身的缺陷。除此之外，OPV很好，它便宜、易於生產、非常有效。 替代的方案也很早就出現瞭，那就是脊髓灰質炎滅活疫苗（IPV）。IPV不使用活病毒作為假想敵，而是隻用病毒的某些碎片，就像讓免疫系統認識敵人的軍裝。IPV需要采用註射的辦法，相比於吃三四粒糖丸就可以獲得99%的保護，註射三針IPV獲得對脊髓灰質炎免疫的概率是90%。IPV沒有讓接種者癱瘓的風險。
消滅脊髓灰質炎的戰役比預想的更難。其實，就快贏瞭，目前，世界上隻剩下瞭三個國傢還有脊髓灰質炎的流行病例，它們是尼日利亞、巴基斯坦和阿富汗。幾乎就算贏瞭是吧。但是在消滅傳染病的戰役中，幾乎算贏和全盤皆輸也就是僅一步之遙。要是現在停止脊灰的計劃免疫，失去瞭疫苗保護的人群就會像幹透瞭的草原一樣會被一星野火吞噬。阻止人類打贏與脊灰的最後一戰的，是貧窮、戰爭和社會失序。
完善的公共衛生體系既是一個有序社會的基石，也是它的必然結果。在巴基斯坦和阿富汗邊界地區，塔利班勢力的興起讓包括脊灰在內的疫苗接種工作陷於停滯。接種疫苗是美國的陰謀，這種並不陌生的論調在那裡演化成瞭對方防疫接種人員的有組織襲擊。吊詭的是，美國情報人員確實招募過防疫接種人員去尋找本拉登的下落。
恰好，這一地區也就在我國邊境附近。早在2000年，世衛組織就確認中國本土消滅瞭脊髓灰質炎野生中和皮秒雷射病例（與疫苗造成的病例區分），而2011年，新疆發現瞭一例脊髓灰質炎病例，經實驗室檢查，病毒與之前阿富汗爆發的病毒高度相似。
至少在未來一段時間，中國的孩子們，依然需要進行脊灰疫苗接種。選擇OPV還是IPV？在我看來，這是一個容易做出的決定：IPV。在我兩個孩子接種那會兒，IPV還是自費項目，雖然多花幾百塊錢，但換來的安全性是我願意為之掏腰包的。而對於一個公共衛生體系而言，決策就不那麼容易下瞭。OPV糖丸比IPV效果好，操作更簡單，最重要的是，便宜。一套OPV的成本隻有IPV的百分之一不到。誰來為此買單？
全球疫苗免疫聯盟（GAVI）是成立於2000年的一個公私合作的全球公共衛生組織，旨在提高全球貧困地區的兒童疫苗接種率。GAVI向世界上幾十個最不發達國傢提供疫苗和技術援助，它承諾的脊灰IPV價格僅僅是OPV糖丸的三倍。這些錢又是誰出的呢？這裡有國傢也有個人。比爾蓋茨和梅琳達基金會2013年向GAVI捐贈瞭15億美金。我國曾經是GAVI的受助方，十幾年前中西部地區的一些免費乙肝疫苗就是GAVI提供的。近幾年，我國也成瞭GAVI的捐助方，2015年，我國政府向GAVI捐贈500萬美金。
Follow the Money，總沒錯的。
不合格的、壞的、假的和失信的
真空除毛私密處
此次的疫苗事件引發的討論已經足夠多瞭，但其中仍舊有幾個概念需要厘清。
目前長春長生爆出的，是疫苗有效性問題。
對涉及的百白破疫苗，後果可能是讓接種者缺乏必要的保護，就像囚徒困境裡的囚徒，主動招認卻沒有被采納，面臨日後患上百日咳、白喉等嚴重傳染病的風險。如果不合格疫苗占整體的比例不高，也不會對群體的免疫效果產生什麼明顯的影響。
對涉及的狂犬病疫苗，問題則要嚴重的多，因為我們把它當做抵抗狂犬病的最後一道防線，隻有當被動物咬傷等存在嚴重暴露風險的情況下才會去接種，狂犬病的致死率又幾乎百分之百。根據中國疾病預防控制局的統計，2017年我國共報告狂犬病516例，縱向看持續下降，橫向看依然是世界上狂犬病流行最嚴重的國傢之一。在這些病例中有沒有因為使用瞭無效的疫苗導致錯失救治機會的，需要仔細調查。
在對比國產疫苗和進口疫苗的質量時，有一組對比數據經常被拿來說明進口疫苗不一定比國產疫苗更可靠。這裡有一個統計學的陷阱，國產疫苗的監測批次遠高於進口疫苗。另外，都是不合格，59分和0分的差別也很大。
王克勤的山西疫苗事件報道中提到的，是疫苗儲運過程中的違規導致疫苗可能的失效。那些報道中的“受害傢庭”是不是因疫苗而受害，這並不能用事件發生的先後順序來證明其因果關系。每個新生兒都會在出生後註射乙肝疫苗和卡介苗等一系列疫苗，新生兒階段又是人生中最危險的一個時期。流行病學上把那些與疫苗註射無關的病例稱之為“偶合病例”。報道中那些事件是不是偶合病例，需要專業調查。
真正的疫苗受害者，是不幸承受瞭疫苗極低概率的嚴重不良反應的患者及其傢庭。比如因為口服脊灰OPV而癱瘓的患者，每一個享受著疫苗帶來的安全的人都應該感謝他們替我們承擔瞭那難以承受的小概率，否則，可能是我，也可能是我的孩子。
怎樣救助這些人，美國有個范例。美國衛生資源與服務局（HRSA）下有一個“國傢疫苗傷殘補償項目”（ NVICP）。這個項目通過對疫苗廠商征稅的方式，建立一個基金。當疫苗嚴重不良反應發生時，受害者向聯邦政府提起訴訟，賠償從基金中支出。自1988年成立至2017年，NVICP項目共收到17281個訴訟案件，其中6085件被認定為應提供賠償，11196件被撤銷，賠償總金額為39億美元。
如何認定一個病例確實是由於疫苗本身無法回避的缺陷造成，並給於賠償，同樣需要專業意見。
但顯然，讓體系贏得信任，是比生產甚至開發一款劃時代的疫苗更為困難的事。
本文來自微信公眾號：瘦駝科學午夜檔（shoutuokexuewuyedang），作者：藏狐的報恩
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從1950年到1981年間，數十億計的中國人進行瞭天花疫苗接種，哪怕不考慮我國當時相對混亂的公共衛生醫療體系，按照百萬分之一的致死性不良反應計算，也有近千人因為種痘而陷入極度危險的狀況。
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——《勾勒姆醫生：作為科學的醫學與作為救助手段的醫學》
然而，在實實在在的人生賭場裡，囚徒困境絕非如模型般透明清澈。
我兒子指著自己左臂上的一個小小的硬結般的疤痕問我：“不是從你那時候就不種痘瞭嗎？為什麼我的胳膊上也有這樣的疤？”各位不妨撩起袖子來看看，自己左右臂的三角肌上，有幾個這樣的疤？絕大部分人，有一個；如果你26歲以上，可能有倆個；如果你有三個，那說明你很大可能是個農村孩子。
這種疤，是註射卡介苗的證據。卡介苗，和痘苗一樣是一種古老的疫苗，用來對付一種古老的疾病——結核。與痘苗一樣，卡介苗也是一種“減毒活疫苗”。經過13年230代培養，科學傢把可以導致結核病的牛結核分支桿菌的毒性降低，使之不再會對健康的人體造成嚴重危害。如果說痘苗是招募瞭一支隊伍化妝成為敵人作為假想敵，那卡介苗更像是把敵軍俘虜改造成瞭假想敵。
1921年，卡介苗由著名的法國巴斯的研究所投入臨床應用，幾年時間裡積累瞭良好的口碑。1929年，德國呂貝克市引進瞭卡介苗，在呂貝克市立醫院進行生產。1930年初，呂貝克市的新生兒們吃到瞭本市生產的口服卡介苗。在接下來的一年裡，呂貝克市接種瞭卡介苗的251個新生兒裡，有72人離奇死亡，其中68人被確診死因是結核病。
“法國人拿我們德國人做實驗！”
最終的調查報告顯示，呂貝克市立醫院的工作人員操作不慎，把一株高致病性的結核分支桿菌帶進瞭生產疫苗的發酵罐裡。生產流程合格的卡介苗，依然是安全的。
在之後的幾十年裡，為瞭進一步降低不良反應率，科學傢們改變瞭卡介苗的接種方式，從口服，改成瞭更安全的皮下註射。與痘苗類似，卡介苗的致死性不良反應發生率也在百萬次分之一左右，那些嚴重不良反應的發生也跟接種者的免疫力低下脫不開幹系。
安全性之外，衡量疫苗優劣的最核心數據是有效性如何。天花疫苗無疑是非常有效的，而評價卡介苗的有效性無疑要復雜得多。
1950年，英國醫學研究理事會在北倫敦、曼城和伯明翰開展瞭一項試驗，在這些地方，14100名14歲半到15歲的學童接受瞭卡介苗接種，他們的同學，另外13200人，則作為對照組。幾年後，英國的醫生們統計出，卡介苗對這些孩子的保護有效性高達80%。
基於這個研究，1953年，英國開始推推廣卡介苗，要求14歲的學童必須接種。那時候，離開學校初入社會的青少年是結核病最容易侵襲的人群。2005年，英國不再將卡介苗列入計劃免疫的名單，原因是英國的結核已經很罕見瞭，跟上世紀50年代相比，結核的病例數下降瞭九成，尤其是學童，在學校裡感染結核病的概率微乎其微。
卡介苗功不可沒？也許。也有可能是生活方式改變、經濟發展以及治療結核的特效藥物的共同結果。
在世界其他地方，受英國等發達國傢的鼓勵，卡介苗的接種在結核的真正主戰場，也就是那些不發達國傢轟轟烈烈的推廣開來。然而把“臨床試驗”的規模擴大到全球范圍，卡介苗的有效性問題就收到瞭很多不樂觀的數據。在印度，卡介苗似乎並沒有降低當地的結核發病率，在從未推廣接種卡介苗的美國，結核發病率跟英國一樣同步降低瞭。
結核跟天花另一個重要的不同是，它是將人慢慢凌遲的鈍刀子，這一刀子下去，割的可能是呼吸系統，也有可能是神經系統，也有可能是骨骼或者別的什麼地方，結核的感染形式多樣。卡介苗對兇險的結核性腦膜炎保護效果良好，而對更常見的肺結核似乎效果不佳。
卡介苗有效性時好時壞的原因可能有很多，結核分枝桿菌的多樣性，接觸病菌的不同方式，不同人群的遺傳多樣性，這些可能都扮演著或大或小的角色。無論如何，卡介苗的重要性在下降，今天的人們在面對結核病的時候不再束手無策，雷米封、異煙肼這些特效藥物已經可以對付大部分的結核感染。
目前，世衛組織依然建議那些結核高風險地區的人們在出生後就接種卡介苗，我國是高風險地區。英國也建議那些處在移民混雜地區，或者上一代或兩代生活在結核高風險地區的新移民接種卡介苗。
我國曾經在1986年規定所有新生兒接受卡介苗接種，7歲時復種，農村地區12歲再強化接種一次。1997年依照世衛組織的建議，我國取消瞭復種和強化接種，僅規定新生兒出生後接種一次。我沒有種卡介苗，是因為疏忽還是故意為之，我母親已經記不清楚瞭。高中時候，我所在的學校出現過一次肺結核爆發病例，幸運的是我沒有成為驗證卡介苗預防肺結核有效性的那個實驗組病例。
羞於談錢，就是害命
“爸爸，我的小名為什麼叫甜筒？”“那是因為你媽媽喜歡吃甜筒呀。”“那你小時候最喜歡吃的東西是什麼？”“脊髓灰質炎糖丸，你沒吃過，也永遠不會吃到的東西。”
前面我們說過索馬裡人Mallin，他是最後一個“自然”感染天花的人類。之所以說是“自然”，因為在Mallin被治愈後的第二年，英國伯明翰醫學院發生一起實驗室事故，一名實驗人員感染瞭保存在那裡的天花病毒，病發身亡。實驗室的主管Henry Bedson教授不久之後自殺謝罪。
Mallin被治愈後，不但自己成瞭一名藥品商人，更積極參與瞭脊髓灰質炎疫苗推廣的工作。天花之後，人類的下一個目標，就是脊髓灰質炎。
同天花一樣，脊髓灰質炎也是一種由病毒引起的疾病，但與感染三人殺死一人的天花不一樣，被脊髓灰質炎病毒感染的人裡七成甚至都不知道自己病瞭。隻有1%左右的感染者會被病毒毀掉一生，他們的神經系統被病毒侵襲，導致肌肉不可逆的麻痹，造成癱瘓甚至死亡。這種最危險的後果也給脊髓灰質炎帶來瞭另一個名字——小兒麻痹癥。作為80後，同齡人中還偶爾可以見到脊髓灰質炎病毒的受害者，萎縮的一側或者雙側腿部肌肉是他們的特征。
疫苗，也是人類對抗脊灰最得力的武器。要研發疫苗，就要先獲得病原體。對於脊灰來說，就是脊髓灰質炎病毒。養病毒，是一件非常麻煩的事，因為病毒隻能在活的細胞裡存在和增殖。天花疫苗之所以很早就被開發出來，是因為選取的痘苗病毒可以在各種動物體內繁殖，隻需要養一些實驗動物就可以獲得大量的病毒來生產疫苗。而脊髓灰質炎病毒非常“挑食”，它隻認人，可我們不能在實驗室裡讓人類變成病毒的生產機器啊。
攻下這個陣地的，是美國人John Enders。出生於1897年的Enders是一個妥妥的富二代，他父親是一個銀行傢，去世的時候留給他1900萬美金的遺產，那可是上世紀初的美金。Enders上耶魯，一戰爆發後參軍當瞭飛行員，戰後繼續瞭學業。畢業以後當瞭房地產商，但是，他最終選擇瞭追隨自己的內心。33歲那年，他拿到瞭哈佛大學的生物醫學博士學位，去瞭波士頓兒童醫院做瞭科學傢。他的興趣，就是怎樣在試管裡養細胞，然後用細胞養病毒。
上世紀40年代末，他和同事們終於研究出瞭成套的細胞培養技術，並且成功在實驗室裡增殖分離瞭脊髓灰質炎病毒。直到今天，生物醫學專業的研究者們依然在用他們開發的技術小心翼翼的在試管和燒瓶裡培養組織細胞以供研究之用。
John Enders1985年去世
有瞭這些寶貴的原料，病毒學傢們迅速的在1950年代開發出瞭脊髓灰質炎疫苗，Enders和同事們也獲得瞭1954年的諾貝爾醫學和生理學獎。最早的脊灰疫苗跟痘苗、卡介苗一樣，是減毒活疫苗，就是用俘虜訓練成的假想敵。在實驗室裡讓病毒一代又一代的復制，尋找那些致病力更弱的突變，就像是把狼馴化成狗。
由於脊灰病毒是一種消化道傳染的病毒，所以疫苗直接的接種方法就是口服。又因為活病毒太脆弱瞭，它太容易死亡，因此，需要用冷鏈保證疫苗的活性。口服、冷鏈、接種對象是兒童，結果就讓脊髓灰質炎口服減毒活疫苗（OPV）變成瞭80後集體記憶中最甜美的一小部分。
按照一般的免疫計劃，我們會吃四顆“糖丸”，分別在2、3、4月齡和4周歲的時候服用。四次接種，如果一切正常，那會帶來99%的保護效果。然而，我們吃瞭可能不止四粒，在不同的時間和不同的地區，額外的強化免疫進行瞭很多次。原因是到瞭最需要疫苗接種的公共衛生體系的末端，當防疫站的醫生從那個蓋著棉被的冰棍箱子裡拿出那一袋“糖丸”的時候，裡面很多已經失效瞭。
疫苗這類生物藥品制劑，很多對溫度、光照非常敏感，一旦冷鏈斷裂，就有可能失效。像脊髓灰質炎口服減毒活疫苗，也就是糖丸，在室溫下暴露超過5天，效價就會將為零，也就是完全無效。理論與現實之間的缺口，就是那些額外的“強化接種”的理論基礎。因為冷鏈問題失效的疫苗會不會造成除瞭免疫效果打折之外的安全隱患？有這種可能性，不過目前尚未有明確的接種超溫疫苗導致嚴重不良反應的報告。
比起同齡的夥伴，我可能品嘗過更多“糖丸”美妙滋味，因為母親在醫院工作，作為醫院子弟，從防疫人員那裡多享受一點甜蜜，也算是近水樓臺。
那時候，我的父母和賞我糖丸吃的防疫人員，可能都沒有意識到這種小小的甜蜜慷慨蘊藏的風險。口服的這些糖丸，有大概五十萬分之一的概率，會讓服用者癱瘓，就像人們想用它阻止的結局一樣。在我國，每年都有幾十個兒童因此終生殘疾。
這種不良反應並不是源自疫苗生產或者流通中的失誤，這是脊髓灰質炎減毒活疫苗自身的缺陷。除此之外，OPV很好，它便宜、易於生產、非常有效。 替代的方案也很早就出現瞭，那就是脊髓灰質炎滅活疫苗（IPV）。IPV不使用活病毒作為假想敵，而是隻用病毒的某些碎片，就像讓免疫系統認識敵人的軍裝。IPV需要采用註射的辦法，相比於吃三四粒糖丸就可以獲得99%的保護，註射三針IPV獲得對脊髓灰質炎免疫的概率是90%。IPV沒有讓接種者癱瘓的風險。
消滅脊髓灰質炎的戰役比預想的更難。其實，就快贏瞭，目前，世界上隻剩下瞭三個國傢還有脊髓灰質炎的流行病例，它們是尼日利亞、巴基斯坦和阿富汗。幾乎就算贏瞭是吧。但是在消滅傳染病的戰役中，幾乎算贏和全盤皆輸也就是僅一步之遙。要是現在停止脊灰的計劃免疫，失去瞭疫苗保護的人群就會像幹透瞭的草原一樣會被一星野火吞噬。阻止人類打贏與脊灰的最後一戰的，是貧窮、戰爭和社會失序。
完善的公共衛生體系既是一個有序社會的基石，也是它的必然結果。在巴基斯坦和阿富汗邊界地區，塔利班勢力的興起讓包括脊灰在內的疫苗接種工作陷於停滯。接種疫苗是美國的陰謀，這種並不陌生的論調在那裡演化成瞭對方防疫接種人員的有組織襲擊。吊詭的是，美國情報人員確實招募過防疫接種人員去尋找本拉登的下落。
恰好，這一地區也就在我國邊境附近。早在2000年，世衛組織就確認中國本土消滅瞭脊髓灰質炎野生中和皮秒雷射病例（與疫苗造成的病例區分），而2011年，新疆發現瞭一例脊髓灰質炎病例，經實驗室檢查，病毒與之前阿富汗爆發的病毒高度相似。
至少在未來一段時間，中國的孩子們，依然需要進行脊灰疫苗接種。選擇OPV還是IPV？在我看來，這是一個容易做出的決定：IPV。在我兩個孩子接種那會兒，IPV還是自費項目，雖然多花幾百塊錢，但換來的安全性是我願意為之掏腰包的。而對於一個公共衛生體系而言，決策就不那麼容易下瞭。OPV糖丸比IPV效果好，操作更簡單，最重要的是，便宜。一套OPV的成本隻有IPV的百分之一不到。誰來為此買單？
全球疫苗免疫聯盟（GAVI）是成立於2000年的一個公私合作的全球公共衛生組織，旨在提高全球貧困地區的兒童疫苗接種率。GAVI向世界上幾十個最不發達國傢提供疫苗和技術援助，它承諾的脊灰IPV價格僅僅是OPV糖丸的三倍。這些錢又是誰出的呢？這裡有國傢也有個人。比爾蓋茨和梅琳達基金會2013年向GAVI捐贈瞭15億美金。我國曾經是GAVI的受助方，十幾年前中西部地區的一些免費乙肝疫苗就是GAVI提供的。近幾年，我國也成瞭GAVI的捐助方，2015年，我國政府向GAVI捐贈500萬美金。
Follow the Money，總沒錯的。
不合格的、壞的、假的和失信的
真空除毛私密處
此次的疫苗事件引發的討論已經足夠多瞭，但其中仍舊有幾個概念需要厘清。
目前長春長生爆出的，是疫苗有效性問題。
對涉及的百白破疫苗，後果可能是讓接種者缺乏必要的保護，就像囚徒困境裡的囚徒，主動招認卻沒有被采納，面臨日後患上百日咳、白喉等嚴重傳染病的風險。如果不合格疫苗占整體的比例不高，也不會對群體的免疫效果產生什麼明顯的影響。
對涉及的狂犬病疫苗，問題則要嚴重的多，因為我們把它當做抵抗狂犬病的最後一道防線，隻有當被動物咬傷等存在嚴重暴露風險的情況下才會去接種，狂犬病的致死率又幾乎百分之百。根據中國疾病預防控制局的統計，2017年我國共報告狂犬病516例，縱向看持續下降，橫向看依然是世界上狂犬病流行最嚴重的國傢之一。在這些病例中有沒有因為使用瞭無效的疫苗導致錯失救治機會的，需要仔細調查。
在對比國產疫苗和進口疫苗的質量時，有一組對比數據經常被拿來說明進口疫苗不一定比國產疫苗更可靠。這裡有一個統計學的陷阱，國產疫苗的監測批次遠高於進口疫苗。另外，都是不合格，59分和0分的差別也很大。
王克勤的山西疫苗事件報道中提到的，是疫苗儲運過程中的違規導致疫苗可能的失效。那些報道中的“受害傢庭”是不是因疫苗而受害，這並不能用事件發生的先後順序來證明其因果關系。每個新生兒都會在出生後註射乙肝疫苗和卡介苗等一系列疫苗，新生兒階段又是人生中最危險的一個時期。流行病學上把那些與疫苗註射無關的病例稱之為“偶合病例”。報道中那些事件是不是偶合病例，需要專業調查。
真正的疫苗受害者，是不幸承受瞭疫苗極低概率的嚴重不良反應的患者及其傢庭。比如因為口服脊灰OPV而癱瘓的患者，每一個享受著疫苗帶來的安全的人都應該感謝他們替我們承擔瞭那難以承受的小概率，否則，可能是我，也可能是我的孩子。
怎樣救助這些人，美國有個范例。美國衛生資源與服務局（HRSA）下有一個“國傢疫苗傷殘補償項目”（ NVICP）。這個項目通過對疫苗廠商征稅的方式，建立一個基金。當疫苗嚴重不良反應發生時，受害者向聯邦政府提起訴訟，賠償從基金中支出。自1988年成立至2017年，NVICP項目共收到17281個訴訟案件，其中6085件被認定為應提供賠償，11196件被撤銷，賠償總金額為39億美元。
如何認定一個病例確實是由於疫苗本身無法回避的缺陷造成，並給於賠償，同樣需要專業意見。
但顯然，讓體系贏得信任，是比生產甚至開發一款劃時代的疫苗更為困難的事。
本文來自微信公眾號：瘦駝科學午夜檔（shoutuokexuewuyedang），作者：藏狐的報恩
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